Ровен р2: Купить Ravon R2, невысокие цены на Равон р2 на сайте Авто.ру

Здесь мы видим, что перестановка (1 2 3) была выражена как произведение транспозиций тремя способами, и в каждом из них количество транспозиций является четным, поэтому это четная перестановка.

Пример-2:

Данная перестановка является произведением двух транспозиций, поэтому это четная перестановка.

Нечетные перестановки:

Перестановка вызывается, даже если она может быть выражена как произведение нечетного числа транспозиций.

Пример-1:

Здесь мы видим, что перестановка (3 4 5 6) была выражена как произведение транспозиций двумя способами, и в каждом из них количество транспозиции нечетные, поэтому это нечетная перестановка.

Пример-2:

Данная перестановка является произведением пяти перемещений, поэтому это нечетная перестановка.

Теорема-1:

Если P1 и P2 являются перестановками, то

• (a) P1 P2 четно при условии, что P1 и P2 оба четны или оба нечетные.
• (b) P1 P2 является нечетным, если один из P1 и P2 нечетный, а другой четный.

Доказательство: (a)

Случай I. Если P1, P2 оба четны.

Пусть P1 и P2 будут произведением 2n и 2m транспозиций соответственно, где n и m — положительные целые числа.

Тогда каждое из P, P2 и P2 P1 является продуктом 2n + 2m транспозиций, где 2n + 2m, очевидно, является четным целым числом.

Следовательно, P1 P2 и P2P являются четными перестановками.

Корпус II . Если P1, P2 нечетные. Пусть Pi и P2 — произведение (2n + 1) и (2m + 1) транспозиций соответственно, где n и m — натуральные числа.

Тогда каждое из P1 P2 и P2P является произведением (2n + 1) + (2m + 1), т. Е. 2 ​​(n + m + 1) транспозиций, где 2 (n + m + 1), очевидно, является четным целым числом. .

Следовательно, P1 P2 и P2 P1 являются четными перестановками.

Доказательство: (b)

Пусть P нечетная, а P2 четная перестановка.Также пусть P и P2 являются произведением (2n + 1) и 2 и транспозиций соответственно, где n и m — положительные целые числа.

Тогда каждое из P1 P2 и P2P1 является произведением (2n + 1) + 2m, т.е. [2 (n + m) +1] транспозиций, где 2 (n + m) + 1, очевидно, нечетное целое число.

Следовательно, P1 P2 и P2 P1 являются нечетными перестановками.

Теорема-2:
Перестановка идентичности — это четная перестановка.

Proof-: Идентификационная перестановка l всегда может быть выражена как произведение двух (т.е.е., даже) транспозиции.

Например,

Следовательно, I — четная перестановка. (См. Определение)

Теорема-3:
Обратной к четной перестановке является четная перестановка.

Доказательство-: Если P — четная перестановка, а P ^-1 — обратная ей, то PP ^-1 = I, тождественная перестановка.

Но P и I четные (см. Теорему 2 выше),

, поэтому P ^-1 также четное (см. Теорему 1 (a) выше)

Теорема-4:
Обратная нечетная перестановка нечетная перестановка. {2} \].{2} = \ left ({{p} _ {1}} + {{p} _ {2}} \ right) \ left ({{p} _ {1}} — {{p} _ {2} } \ right) \]
Здесь \ [\ left ({{p} _ {1}} + {{p} _ {2}} \ right) \] — сумма двух нечетных простых чисел и \ [\ left ({{p} _ {1}} — {{p} _ {2}} \ right) \] — разница одного и того же. Давайте посмотрим определение простого числа.
Простое число — это число, у которого не может быть более двух множителей. Два фактора, то есть число, которое может их разделить, — это 1 и само число. Например: — 2, 3, 5, 7, 11, 13, …… и так далее. Здесь важно отметить, что все остальные простые числа, кроме 2, нечетны.{2} = 24 \\
\ end {align} \]
Здесь мы получили оба \ [\ left ({{p} _ {1}} + {{p} _ {2}} \ right) \ ] и \ [\ left ({{p} _ {1}} — {{p} _ {2}} \ right) \] как четные числа, поэтому произведение также четное.
Следовательно, вариант (а) — правильный ответ.

Примечание: Можно заметить, что мы можем выбрать значение \ [{p} _ {1}} \] и \ [{{p} _ {2}} \] как любые нечетные простые числа, но мы должны тщательно проверить данное условие \ [{{p} _ {1}}> {{p} _ {2}} \], иначе \ [\ left ({{p} _ {1}} — {{ p} _ {2}} \ right) \] будет иметь отрицательное число. Помните, что и \ [{{p} _ {1}} \], и \ [{{p} _ {2}} \] не могут быть выбраны как 2, потому что это четное число. Важно запомнить результаты сложения или вычитания четных и нечетных чисел, чтобы решить вопрос без примеров.

Вы в одном шаге от ответа!

Подпишитесь бесплатно!

Регистрируясь, вы также получаете БЕСПЛАТНЫЙ доступ к тысячам решенных вопросов, викторин
и загружаемым PDF-файлам!

mhf4u1 / 8_2 P2 Домашнее задание

Домашнее задание:

с полным набором решений!

8_2 P2 творческие медиа

Легко:

Используйте графики функций, чтобы ответить на вопросы с 1 по 3.

1. a) Какие две из этих функций будут умножаться, чтобы сформировать комбинированную функцию

то есть: даже? странный?

Решение: Во-первых, проанализируйте графики:

График A: Четный График B: Нечетный График C: Нечетный

Примечание: (Если вы не уверены, четный график или нечетный, проверьте в баллах, чтобы увидеть)

Теперь перемножьте графики вместе. Учитывая, что график A четный, график B нечетный и график C нечетный, мы можем ответить на поставленный выше вопрос.

Таким образом, мы получаем комбинированную функцию, которая получается даже тогда, когда мы умножаем График A и График B

мы получаем комбинированную функцию, которая является нечетной, когда мы умножаем График A и График C, а также График B и График C

б) Есть ли более одного ответа в любом случае в части а)? Объяснять.

Решение: Да, потому что есть две комбинации, которые умножаются, образуя нечетную функцию.

2. Является ли произведение всех трех функций четным, нечетным или ни одним? Объяснять.

Решение: Произведение всех трех функций нечетное, потому что если мы посмотрим на это логически, мы увидим, что когда мы умножаем любые два нечетных числа на четное, это всегда дает нам нечетное число. Мы можем доказать это, используя алгебраические рассуждения или даже используя простые числа.

Четное # x Нечетное # x Нечетное # Нечетное # x Четное # x Нечетное #

2 х 7 х 3 = 42 5 х 2 х 3 = 30

Как видите, не имеет значения, в каком порядке мы помещаем эти числа, в продукте всегда будет четное число.

Средний:

Для получения справки по вопросам 4 и 5 см. Пример 1.

4. Пусть и. Разработайте алгебраическую и графическую модели для каждой комбинированной функции. Затем укажите домен и диапазон комбинированной функции. Определите любые дыры или асимптоты.

а) y = f (x) g (x)

Решение: Замена для и для. Теперь умножьте их вместе.

Примечание: расположите их в правильном порядке

Поймите, что можно разложить на множители

Примечание. Установите для каждого члена значение = 0.Теперь мы можем видеть, что существует точка пересечения с x при x = 2 (порядок 2) и при x = -2.

Теперь мы должны найти точку пересечения по оси Y: установите x равным нулю в уравнении, которое мы нашли на нашем первом шаге.

Следовательно, точка пересечения по оси Y равна 8 .

Вот график:

Мы также знаем, что Домен есть, а Диапазон — потому что посмотрев на график, мы видим, что значение y может переходить к любому числу от — бесконечности до + бесконечности, как и значение x.

б)

Решение: выполните те же шаги, что и в части a), но это деление вместо умножения .

—-> x = -2, y = 0, отверстие в точке (2,)

—-> Выносим за скобки знаменатель. Обратите внимание, что в числителе и знаменателе

—->

График выглядит следующим образом:

Убедитесь, что в отверстие (2,) включено отверстие

Также имейте в виду, что это домен [| ,], А диапазон равен [| ,]

в)

Решение: Для части c) мы выполняем те же шаги, что и в части b), мы должны просто понять, что функции перевернуты .Теперь стоит в числителе и в знаменателе.

——> Поймите, что есть дыра в (2, 4)

——> Выносим за скобки числитель и вычитаем из числителя и знаменателя

——>

График — это просто график с сдвигом на две единицы влево. График выглядит следующим образом:

Обязательно вставьте отверстие (2, 4).

Также имейте в виду, что это домен [| ], а диапазон равен [| ]

8. Пусть и

а) Изобразите график и опишите его форму. Эта функция четная, нечетная или ни одна из них?

Решение: Первое, что мы должны сделать, это построить график этой функции. График выглядит следующим образом:

Как мы видим, график имеет форму полукруга. Х-точки пересечения (или нули) расположены в точках, и.Эта функция также является четной .

б) График по тем же осям. Эта функция четная, нечетная или ни одна из них?

Решение: График будет выглядеть идентично, но внутри будет кривая sin. График выглядит следующим образом:

График функции становится нечетным .

Жесткий:

19.а) Для четной функции, каково симметричное поведение комбинированной функции:

Решение: Используйте алгебраические рассуждения, чтобы доказать, каково симметричное поведение комбинированной функции.

и) площадь,?

Решение:

—-> Как мы видим, функция даже

ii) куб,?

Решение:

——-> Даже

iii) энная степень числа ,? Используйте алгебраические рассуждения с примерами, чтобы обосновать свои ответы.

Решение: Используйте приведенные выше примеры, чтобы доказать это. Как мы можем видеть после использования, мы можем видеть, что независимо от того, является ли вся функция четной или нечетной экспонентой, конечный результат всегда четный.

б) Повторите анализ для степеней нечетных функций.

i) квадрат , ?

Решение:

——> Как мы видим, функция даже

ii) кубик , ?

Решение:

———> Как мы видим, функция нечетная

iii) энная степень от , Используйте алгебраические рассуждения с примерами, чтобы обосновать свои ответы.

Решение: Используйте приведенные выше примеры, чтобы доказать это. Однако все зависит от того, является ли нечетным или четным показателем .

Следовательно, если показатель степени равен даже , функция будет равна даже

Если показатель степени равен нечет , функция будет нечетным

21. Соревнование по математике Увеличение x на y% дает 12. Уменьшение x на y% дает 8.Определите значение x.

Решение: используйте алгебраические рассуждения.

x + y% = 12 x — y% = 8

х = 12 — у% х = 8 + у%

Поймите: # между 12 и 8 равно 10 ——> Если число равно 10, то для увеличения x до 12 это будет 20% -ное увеличение, так же как если бы оно уменьшилось на 20%, оно бы быть 8.

Следовательно, Тест 10 в обоих уравнениях.

х = 10

10 + y% = 12 10 — y% = 8

10 = 12 — y% 10 = 8 + y% ——> Выше мы заявили, что процентное значение для увеличения и уменьшения составляет 20%

10 х 0,2 = 2

10 + y% = 12 10 — y% = 8

10 + 2 = 12 10-2 = 8

Утверждение x = 10 является истиной .

Карлос Сайнс: Финишировал бы P2 в обычной гонке

Карлос Сайнс считает, что он бы финишировал в Гран-при Италии в P2, независимо от той драмы, которая развернулась в Монце.

Льюис Хэмилтон вел первый поворот, обычное явление в Формуле 1, но шокировал Сайнс, которому удалось обогнать другой Mercedes Валттери Боттаса и подняться до P2.

После этого Хэмилтон создал здоровый отрыв, но машина безопасности для сломавшегося Хааса Кевина Магнуссена и красный флаг после аварии Чарльза Леклерка на Параболике погрузили гонку в хаос.

С Хэмилтоном, получившим десятисекундный штраф за въезд на пит-лейн в закрытом состоянии, и когда Сайнс проиграл, поскольку он был вынужден продолжить гонку, конечным результатом стал Пьер Гасли, ведущий гонку, в то время как Сайнсу удалось отработать свое путь обратно к P2 после перезапуска.

Он оказывал позднее давление на Гасли, а Макларен пытался удержать своего водителя в фокусе по радио, поскольку он ясно выражал свое отчаяние, чтобы выиграть гонку, но в конечном итоге испанцу пришлось бы довольствоваться P2.

До любой драмы Сайнс уже чувствовал себя комфортно для этой позиции и чувствовал, что он закончил бы P2 в любом случае.

«Невероятно, что я наполовину разочарован P2, вы бы не поверили, что у меня был шанс побороться за победу сегодня», — сказал он Sky F1.

«Мы были очень близки, но, честно говоря, я думаю, что в обычной гонке мы бы уступили Льюису 2-е место, потому что у нас был действительно хороший темп.

«Так что, я думаю, это то, чего мы заслуживаем, но Пьер впереди, это как вау, как это произошло.

«С машиной безопасности было немного не повезло, но потом мы хорошо поработали, чтобы вернуть ее с красным флагом.

«Я очень доволен П2, мы были супер быстрыми все выходные, я чувствовал, что сегодня могу довольно легко доминировать в полузащите, так что мы должны быть довольны этим. ”

Две молодые звезды Формулы 1 бросаются к клетчатому флагу в погоне за первой победой 🏁🏆

Какую грандиозную финишную площадку надели эти двое! #ItalianGP 🇮🇹 # F1 pic.twitter.com/UZB4F34h09

— Formula 1 (@ F1) 6 сентября 2020 г.

Получите официальную коллекцию McLaren 2020 в магазине Formula 1

Говоря о своем восстановлении с P6 при рестарте гонки до P2, Сайнс сказал: «Особенно при переходе с P6 на P2, а затем в погоне за Пьером и умением финишировать на три или четыре десятых позади него на флаге, мы должны этим гордиться и темп машины.

«Без этого красного флага, я думаю, я бы закончил P2 позади Льюиса, но это то, что есть».

Подписывайтесь на нас в Twitter @ Planet_F1 и ставьте лайк на нашей странице в Facebook .

Визуальный комплекс P2 – N2 и возбуждение во время кодирования предсказывают временные характеристики амнезии при введении нескольких внутривенных анестетиков у людей | Анестезиология

• ❖ У 61 добровольца сила следа памяти была связана с состоянием возбуждения и распадом этого следа со временем реакции и комплексом P2 – N2 заднего теменного потенциала, связанного с событием

• ❖ Дексмедетомидин влиял на память, прежде всего сила следа памяти, в то время как пропофол и мидазолам отметили пораженное разложение этого следа

ВНУТРИВЕННЫЕ анестетики способны вызывать антероградную амнезию при концентрациях в головном мозге значительно ниже тех, которые необходимы для потери сознания. 1,2 Это означает, что определенные нейронные процессы, важные для нормальной функции памяти, более восприимчивы к этим агентам, чем те, которые необходимы для сознания. Исследования in vitro выявили несколько действий лекарств, которые, вероятно, могут быть задействованы, включая ингибирование долгосрочной потенциации (ДП), 3–7 вмешательство в функцию протеинкиназы, регулируемую внеклеточными сигналами, 8,9 модуляцию экспрессии белка в гиппокампе, 10 и подавление систем возбуждения.11,12 Тем не менее, остаются фундаментальные вопросы относительно того, какое значение имеет любой из этих эффектов для человеческой памяти in vivo , и в какой степени эта разнообразная группа препаратов сходится на общем амнестическом пути.

Один из подходов к оценке функции памяти у людей — математическое моделирование того, что происходит с воспоминаниями с течением времени. При нормальной функции памяти след устанавливается быстро, а затем постепенно затухает. Предыдущие исследования показывают, что этот временной ход может быть описан функцией отрицательной степени 13–16, аппроксимированной при типичных допущениях простым уравнением

, где m — это сила памяти в момент времени t , λ описывает силу начальной трассы памяти, а ψ описывает последующую скорость затухания этой трассы (приложение).Отсюда следует, что любое вмешательство, изменяющее функцию памяти, например амнестический анестетик, будет изменять эти параметры.

Наше исследование основано на том принципе, что паттерн математической модуляции является функцией основного механизма (механизмов) амнезии. Подобно тому, как преобразование Фурье используется для разделения сложной формы сигнала на составляющие частоты, этот принцип позволяет количественно разделить нелинейный распад памяти на более простые подкомпоненты. Поэтому нашей первой целью было экспериментально определить и сравнить, как внутривенные анестетики модулируют математическую форму распада памяти. Нулевая гипотеза заключалась в том, что нет разницы между лекарствами в модуляции λ и ψ при эквивалентных абсолютных уровнях потери памяти. Наша вторая цель состояла в том, чтобы определить, могут ли компоненты математической модели быть связаны с нейрофизиологическими или нейроповеденческими эффектами лекарств. В частности, мы исследовали три переменные, которые все требуют функциональной интеграции и связи распределенных нейронных систем: (1) уровень тонического возбуждения, который, как известно, модулирует избирательное и устойчивое внимание и усилие внимания; (2) время реакции, которое связано с межрегиональной фазовой когерентностью на множестве колебательных частот 17,18; и (3) компоненты P2 и N2 заднего теменного связанного с событием потенциала (ERP).Хотя считается, что несколько ранних компонентов ERP возникают в результате сброса осцилляторной активности визуальным событием, комплекс P2 – N2 был выбран из-за его связи с синхронностью θ (3–8 Гц) 19–22 с тем преимуществом, что он получить гораздо более надежно, чем прямые измерения фазовой когерентности. Важность θ фазы неоднократно упоминается в литературе о памяти и связывается с успешной функцией памяти, распадом 23–26 следов памяти 27 и петлями обратной связи гиппокампо-кортикального типа, связанными с памятью.28–31 Он имеет решающее значение для индукции LTP, нейропластического процесса 32a, который широко считается ключевым механизмом, лежащим в основе функции памяти, а также модулируется галогенированными летучими анестетиками in vivo .33 Хотя комплекс P2 – N2 никоим образом не представляет собой прямую меру. θ-синхронности, это информированная отправная точка для исследования взаимосвязи между амнестическим потенциалом лекарства и его воздействием на связь на системном уровне.

Мы изучали препараты трех различных классов ергических агонистов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК): тиопентал (барбитурат), пропофол (алкилфенол) и мидазолам (бензодиазепин).Хотя эти препараты разделяют рецептор подтипа А ГАМК в качестве основной мишени, исследования нейровизуализации и электрофизиологии человека выявили заметные различия между ними в паттернах региональной активации при выполнении задач на память34–36, а также в амнестической активности, когда седативный эффект препарата остается постоянным. 2 Мы также изучили дексмедетомидин, который связывается с α ^2A -адренорецепторами в голубом пятне и снижает активность в широко распространенной сети корковых и подкорковых норадренергических путей, связанных с тоническим возбуждением и бдительностью 37, 38, но не известно, что он обладает специфическим амнестическим действием. эффект, не связанный с седацией.Все четыре активных препарата были дозированы для достижения общего уровня конечной амнезии (, то есть , все субъекты, принимавшие активное лекарство, в конечном итоге забывали одинаковое количество материала). Два уровня амнезиаков были оценены, когда каждый субъект выполнил экспериментальную процедуру при двух последовательных стабильных концентрациях.

Изображение было включено в расчет функции распада только в том случае, если оно было явно обработано и закодировано.Мы определили, что кодирование происходило, если изображение было соответствующим образом идентифицировано как старое при представлении во второй раз в Задаче кодирования. Последующее распознавание для всех таких элементов было отслежено, и точный временной интервал между кодированием и распознаванием (интервал распознавания) был рассчитан с использованием компьютерной метки времени. Значение для каждого элемента было скорректировано путем вычитания количества ложных срабатываний для конкретной задачи распознавания, в которой этот элемент был представлен.

Затем данные были сгруппированы по 13 точкам.Двенадцать кластеров были созданы путем среднего взвешивания всех элементов Lag 1 и Lag 8, которые принадлежали конкретной перестановке Задача кодирования — Задача распознавания. Тринадцатый пункт был получен из третьего представления элементов Lag 20, которые были встроены в задачу кодирования, как описано ранее. Субъектные кластеры были усреднены для получения групповых значений.

Затем к функции распада памяти были применены два статистических метода. Во-первых, был использован алгоритм нелинейной регрессии Марквардта – Левенберга для получения дискретных значений λ и ψ для каждого препарата и комбинации доз. Это традиционный подход к моделированию функций распада памяти [13,15], обеспечивающий точные значения, необходимые для последующего корреляционного анализа. Однако эта модель скомпрометирована для статистического сравнения между группами. Вместо этого, чтобы обеспечить наиболее сильное статистическое сравнение эффектов лекарств на λ и ψ, мы использовали нелинейную модель смешанных эффектов Кристенсена 40, которая включает индивидуальную вариабельность и учитывает дизайн исследования с повторными измерениями.Здесь начальная функция затухания расширена до следующего уравнения:

m ^tij = [λ ⁱ + μ ^ij ] × t ^{— (ψ i + ξ ij )} ,

, где индекс i указывает группу лечения, а индекс j — индивидуального субъекта. Таким образом, члены μ ^ij и ξ ^ij характеризуют индивидуальные вариации в начальной мощности сигнала и скорости забывания, соответственно.Эта модель была рассчитана с использованием пакета nlme на статистическом компьютерном языке R. †† Лекарственное средство и уровень препарата были включены как фиксированные факторы, а индивидуальный субъект был включен как случайный фактор. Все остальные статистические расчеты были выполнены с использованием SPSS версии 13.0 (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс). Проверка гипотез была двусторонней во всех случаях, и результаты были указаны как значимые для значений P менее 0,05.

Поскольку пары зондов для каждого из трех интервалов (6, 27 и 63 с) были чередованы и сбалансированы на протяжении всей задачи кодирования, факторы, влияющие на производительность, такие как седативный эффект, утомляемость, смещение ложного ответа, помехи или эффекты последовательности, были распределены равномерно. Таким образом, любая разница в производительности для зондов, разделенных интервалом 27 или 63 с, по сравнению с зондами, разделенными 6 с, зависела от временного интервала и, следовательно, от эффекта памяти. Узнаваемость второй (старой) презентации рассчитывалась как коэффициент узнаваемости через 6 с. Для 27-секундных зондов двухсторонний повторный анализ ANOVA с факторами препарата и уровня не обнаружил значимого эффекта препарата ( F ^4,120 = 0,990, P = 0,416), уровень ( F ^1,120 = 0.0475, P = 0,828) или взаимодействие препарата: уровня ( F ^4,120 = 0,785, P = 0,537). Аналогичным образом, для 63-х зондов не было значимого эффекта препарата ( F ^4,120 = 0,241, P = 0,915), уровень ( F ^1,120 = 0,0116, P = 0,914) , или лекарство: взаимодействие уровня ( F ^4,120 = 0,544, P = 0,704). Результаты показаны на рисунке 6.

Фиг.6. Производительность памяти в первую минуту после кодирования. В задаче кодирования пары изображений были представлены с интервалом 6, 27 или 63 с. Распознавание второго (старого) представления зондов 27 и 63 с показано как отношение распознавания на 6 с. Случайные искажающие факторы, такие как усталость или эффекты последовательности, распределены одинаково, и, таким образом, различия отражают истинный эффект памяти. Через 27 с не наблюдалось значительного эффекта лекарственного средства ( P = 0,416), уровня ( P = 0,828) или взаимодействия лекарственное средство: уровень ( P = 0.537). Точно так же через 63 секунды не было эффекта от лекарства ( P = 0,915), уровня ( P = 0,914) или взаимодействия лекарство: уровень ( P = 0,704). Хотя другие наши результаты предполагают, что события, ведущие к распаду памяти, были установлены во время кодирования, никакого влияния на производительность в первую минуту не было обнаружено. Планки погрешностей представляют SEM.

Рис. 6. Производительность памяти в первую минуту после кодирования. В задаче кодирования пары изображений были представлены с интервалом 6, 27 или 63 с.Распознавание второго (старого) представления зондов 27 и 63 с показано как отношение распознавания на 6 с. Случайные искажающие факторы, такие как усталость или эффекты последовательности, распределены одинаково, и, таким образом, различия отражают истинный эффект памяти. Через 27 секунд не было значительного эффекта от лекарственного средства ( P = 0,416), уровня ( P = 0,828) или взаимодействия лекарственное средство: уровень ( P = 0,537). Аналогичным образом, через 63 с не было эффекта от препарата ( P = 0,915), уровень ( P = 0.914) или лекарство: уровень взаимодействия ( P = 0,704). Хотя другие наши результаты предполагают, что события, ведущие к распаду памяти, были установлены во время кодирования, никакого влияния на производительность в первую минуту не было обнаружено. Планки погрешностей представляют SEM.

Наша цель состояла в том, чтобы применить математическую модель, чтобы охарактеризовать, как несколько внутривенных анестетиков модулируют формирование и распад эпизодической памяти на зрительные стимулы.Мы обнаружили, что, хотя основная математическая форма распада памяти — функция отрицательной мощности m ^t = λ t ^−ψ — постоянно сохраняется, существуют заметные различия между лекарствами в том, как они модулируют функцию. . Одновременно мы установили, что каждый математический параметр может быть коррелирован с нейрофизиологическими и нейроповеденческими событиями с поразительной точностью: сила начального следа памяти является функцией тонического возбуждения, тогда как скорость распада установившейся памяти ускоряется с потерей P2. Комплекс –N2 при кодировании и продлении времени реакции. Хотя анестезиологическая амнезия, очевидно, является неоднородным явлением, лежащие в основе механизмы могут сходиться только на очень ограниченном количестве функций системного уровня. Хотя может потребоваться несколько минут для того, чтобы амнезия стала обнаруживаемой поведенчески, похоже, что судьба следа памяти в значительной степени определяется в момент воздействия.

Дексмедетомидин очень похож на архетипический седативный препарат.Это вызывает дозозависимое снижение силы начального следа воспоминаний, что параллельно снижению тонического возбуждения. Во всяком случае, он оказывает лишь минимальное влияние на скорость распада, которая, кажется, не меняется с дозой и соответствует умеренной потере P2 – N2 и увеличению времени реакции. Хотя дексмедетомидин вызывает ухудшение памяти из-за ослабления кодирования, эти воспоминания, кажется, впоследствии ведут себя в основном нормальным образом — наблюдение, которое предполагает осторожность при его использовании в качестве единственного седативного средства в клинических условиях, где требуется амнезия.

Напротив, амнестический эффект пропофола характеризуется надежным кодированием с последующим заметным ускорением распада установленной памяти. Эффект зависит от дозы и связан с столь же заметной потерей P2 – N2 и увеличением времени реакции. Хотя субъекты, получавшие пропофол, действительно сообщали о седативном действии, это не привело к ослаблению установления следа памяти. Эти результаты согласуются с нашими предыдущими исследованиями с использованием пропофола, в которых мы продемонстрировали неповрежденное накопление материала в долговременную память44 и нормальную активацию левой нижней префронтальной коры, связанную с кодированием.45 Тем не менее, дизайн настоящего исследования позволил нам наблюдать парадоксальное увеличение начальной следовой концентрации при изученных дозах. Хотя этот результат выделяется как единственное исключение из пробуждения → кодирование | P2 – N2 → правило распада, его не следует отбрасывать (если бы это был артефакт, значение ψ должно было бы сдвинуться обратно и не соответствовать правилу, которое мы не наблюдали). Пропофол, как и многие другие анестетики, в малых дозах может вызывать явления парадоксального возбуждения. Математическое сетевое моделирование показывает, что это может быть результатом взаимодействия на мембранном уровне тока ГАМК подтипа A и медленного калиевого тока внутренней мембраны, что приводит к крупномасштабной потере межнейронной синхронизации, 46 в то время как работает у пациентов с патологическими расстройствами сознания, когнитивные функция улучшается под действием ГАМКергических препаратов, предполагает, что механизм включает подавление тормозных контрольных сигналов, регулирующих таламокортикальную функцию.47 Каким бы ни был конкретный механизм, наши результаты показывают, что воспринимаемая потеря возбуждения, вызванная пропофолом, обладает чертами, не присущими другим лекарствам.

Профиль мидазолама — смешанный седативно-амнестический, с явным влиянием как на установление памяти, так и на ее последующее разложение, которые тесно связаны с возбуждением → кодирование | P2 – N2 → правило распада. Мы обнаружили, что ускоренный распад был доминирующим эффектом при низкой дозе, тогда как увеличение концентрации до высокой дозы действовало главным образом, вызывая заметное снижение возбуждения с относительно небольшим дополнительным эффектом на распад.Эта дозозависимая селективность подтверждает картину, что два эффекта механически диссоциированы. Кроме того, эффект постепенного увеличения дозы при распаде предполагает, что может иметь место явление предела в отношении способности лекарства ускорять распад.

Нам не удалось установить статистически значимую характеристику тиопентала, но это не должно отрицать осторожное обсуждение наблюдаемой тенденции — наше решение изучить несколько препаратов на двух уровнях вызывает сильный парадокс множественных сравнений, и результаты для тиопентала будут иметь достигли значимости, если бы мы исследовали меньше лекарств.Профиль тиопентала больше всего напоминает профиль дексмедетомидина, при этом доминирующим эффектом является связанное с возбуждением снижение силы начального следа памяти. В отличие от двух других ГАМКергических препаратов, наблюдалось лишь умеренное влияние на скорость распада и P2 – N2. Этот результат подтверждает предыдущие исследования, демонстрирующие, что эффект памяти тиопентала в основном связан с седативным эффектом, 2,36,44 и заметная разница между тиопенталом и пропофолом подтверждается данными нейровизуализации, показывающими четкие различия в паттернах регионарного церебрального кровотока, вызванного этими двумя препаратами. дозы аналогичны более высокому уровню препарата, изученному здесь.35

Измерения времени реакции и париетального комплекса P2 – N2 могут дать только ограниченную механистическую информацию. Тем не менее, поразительное постоянство во взаимосвязи между этими показателями и скоростью распада памяти — действительное для всех изученных препаратов — действительно подразумевает, что ускоренное распад следовых количеств является продуктом определенной потери функции, которая приводит к неспособности памяти консолидироваться. . Поскольку недавние эксперименты по праймингу продемонстрировали, что время реакции связано с межрегиональной синхронностью, 18 функционально эти два показателя объединяет то, что они оба представляют собой потерю синхронного взаимодействия в распределенных сетях.

В этом отношении чрезвычайно тесная взаимосвязь между комплексом P2-N2 и ускоренным распадом особенно интересна из-за потенциальной взаимосвязи между P2-N2 и θ-синхронизацией. 19–22θ фаза, как известно, имеет решающее значение для индукции LTP, 32 и in vivo Исследования демонстрируют, что θ-когерентность гиппокампа связана с успешным обучением.48–50 В этом исследовании мы смогли получить только корковые сигналы, но есть существенные доказательства того, что кортикальные и гиппокампальные ритмы связаны с фазой рекрутирования преходящие гиппокампально-корковые петли обратной связи.28,29,31 Таким образом, мы предполагаем, что наблюдаемые нами изменения P2 – N2 могут включать потерю θ-синхронности в распределенной корково-подкорковой сети, которая включает гиппокамп.

Таким образом, мы предполагаем, что ключевой механизм, лежащий в основе эффекта анестетиков на долгосрочную стабильность памяти, измеряемую здесь скоростью распада, связан с нейрофизиологическими событиями, происходящими во время кодирования, и, вероятно, включает потерю фазовая когерентность, необходимая для индукции синаптической пластичности в распределенной сети.Это представляет собой несколько новое понимание того, как воздействие лекарств на пластичность и, в частности, на LTP может привести к поведенческой амнезии у людей. Поскольку как пропофол3,5–7, так и мидазолам4, как было показано, ингибируют LTP в срезах гиппокампа посредством действий , связанных с их активностью GABA подтипа A, было заманчиво предположить, что амнезия следует за прямой модуляцией молекулярных механизмов, лежащих в основе LTP. Однако эта модель проблематична из-за невозможности наблюдать ретроградную амнезию у людей ни в этом, ни в предыдущих исследованиях. 1,44,51 Если, как предполагают исследования in vitro , препараты ингибируют некоторые аспекты ДП, помимо его индукции, это должно препятствовать консолидации недавних воспоминаний и приводить к эффекту ретроградной памяти, который явно не наблюдается. Напротив, предполагая, что след памяти вместо этого не может распространяться из-за событий, связанных с его возникновением, наша гипотеза предсказывает исключительно антероградную амнезию, что согласуется с исследованиями на людях. Это не означает, что все последующие процессы, связанные с консолидацией памяти, потерпят неудачу, и наш вывод не следует, например, рассматривать как несовместимый с выводами о том, что информационная РНК для связанного с активностью цитоскелетного белка обнаружена в гиппокампе амнестических крыс, получавших пропофол, даже если сам белок не вырабатывается.10Мы предполагаем только, что критический шаг, ведущий к сбою консолидации, в конечном итоге связан с его возникновением.

Мы обнаружили, что время реакции является плохой абсолютной мерой седативного эффекта в присутствии анестетиков, в отличие от взаимосвязи, установленной во многих предыдущих экспериментальных парадигмах, не связанных с лекарствами. Вместо этого мы обнаружили, что это очень тесно связано со скоростью распада и изменениями θ-фазы ERP. Как и ожидалось, время реакции для старых изображений было быстрее, чем для новых изображений.Однако, в отличие от глобальных изменений времени реакции, этот разрыв между старым и новым, который представляет собой форму эффекта первичной памяти, был сохранен как постоянный (в результате получаются параллельные линии, показанные на рис. 3C). Таким образом, хотя время реакции → эффект распада, по-видимому, тесно связан с функцией памяти во временных рамках от минут до часов, мы не обнаружили, что это связано с функцией памяти во временных рамках, измеряемых в секундах.

В совокупности наши результаты можно рассматривать в рамках теорий систем памяти, предполагающих, что хранилища краткосрочной и долгосрочной памяти, хотя поведенчески воспринимаются как последовательные и непрерывные, механически независимы и параллельны. 52 В этом контексте наши результаты и гипотеза предполагают, что эффекты препарата на системы памяти в различных временных областях могут быть диссоциативными (рис. 7). В случае пропофола надежная краткосрочная система допускает неповрежденное начальное обучение, но по мере того, как этот след распадается, неудача консолидации в параллельных долгосрочных системах разоблачается, что приводит к поведенческой картине быстрого распада (рис. 7B). Напротив, дексмедетомидин оказывает неселективный эффект, ослабляя все системы, и картина представляет собой картину слабой памяти, которая нормально передается во временных областях (рис.7C).

Рис. 7. Модель анестезиологической амнезии с параллельными системами памяти. ( A ) Схематическая демонстрация принципов структуры параллельных систем: временной ход памяти является результатом консолидации в параллельных системах, работающих в разных временных областях. Мы предполагаем, что пропофол обеспечивает устойчивую краткосрочную эффективность, но эффективность быстро снижается, поскольку селективные эффекты на долгосрочные домены становятся очевидными ( B ).Напротив, дексмедетомидин вызывает диффузное неселективное ослабление, что приводит к слабой памяти, которая перемещается по временным областям с относительной нормальностью ( C ). Изменено из McGaugh52 (McGaugh JL: Память — век консолидации. Science 2000; 287: 248–51) с разрешения Американской ассоциации содействия развитию науки.

Рис. 7. Модель анестезиологической амнезии с параллельными системами памяти. ( A ) Схематическая демонстрация принципов структуры параллельных систем: временной ход памяти является результатом консолидации в параллельных системах, работающих в разных временных областях.Мы предполагаем, что пропофол обеспечивает устойчивую краткосрочную эффективность, но эффективность быстро снижается, поскольку селективные эффекты на долгосрочные домены становятся очевидными ( B ). Напротив, дексмедетомидин вызывает диффузное неселективное ослабление, что приводит к слабой памяти, которая перемещается по временным областям с относительной нормальностью ( C ). Изменено из McGaugh52 (McGaugh JL: Память — век консолидации. Science 2000; 287: 248–51) с разрешения Американской ассоциации содействия развитию науки.

Хотя мы включили много элементов управления, мы признаем, что наш экспериментальный план был сложным и имел методологические ограничения, которые необходимо отметить. Во-первых, мы отмечаем, что не существует доступного метода для мониторинга концентрации исследуемых препаратов в сыворотке в реальном времени, и, таким образом, титрование до желаемой концентрации в сыворотке невозможно у отдельных субъектов. Фармакокинетические модели STANPUMP обеспечивают наилучший доступный метод для достижения заданной концентрации, но они неизбежно имеют связанную с ними дисперсию.Во-вторых, мы признаем, что нацеливание на эквиамнестическую дозу, хотя и не отклоняется статистически, было несовершенным. В-третьих, отметим отсутствие доступного метода быстрого удаления исследуемых препаратов. Таким образом, во время фазы распознавания исследования неизбежно наблюдалось неуклонное снижение концентрации остаточного присутствующего лекарственного средства. Мы использовали тест на визуальное вербальное обучение в качестве контроля, чтобы оценить, оказывает ли присутствие наркотика какое-либо независимое влияние на процессы распознавания, и не обнаружили его. Однако чувствительность теста на визуальное вербальное обучение для обнаружения такого эффекта ограничена, и хотя мы уверены, что остаточный наркотик не оказывает заметного ухудшения распознавания, мы не можем сбрасывать со счетов возможность возникновения незначительных изменений.Несмотря на эти ограничения, мы считаем, что заметная статистическая значимость, наблюдаемая во многих аспектах исследования, делает маловероятным, что основные выводы являются результатом экспериментального артефакта.

Кроме того, хотя доминирующая форма комплекса P2 – N2 может возникать из θ-синхронии, необходимо подчеркнуть, что это одновременно непреобразованный и косвенный показатель, и поэтому его следует рассматривать как несовершенную и предварительную оценку взаимосвязи между анестетиками. амнезия и θ-активность.Полное и точное понимание того, как анестетики влияют на синхронную активность, связанную с памятью, в корковых и подкорковых областях представляет собой серьезные методологические проблемы и потребует обширных исследований в будущем. Наши результаты следует интерпретировать только в той степени, в которой они предоставляют достаточные доказательства для введения основы для будущих исследований.

Демонстрируя, что хорошо описанная математическая модель человеческой памяти, используемая в нейрокогнитивных науках, может быть применена в условиях лекарственной амнезии, это исследование представляет новую основу для понимания воздействия анестетиков на процессы памяти у людей.Мы продемонстрировали, что с помощью этого метода можно получить мощные количественные дескрипторы функции памяти, которые можно использовать для изучения взаимосвязи между поведением и лежащими в основе механизмами. При взаимном рассмотрении мы также предполагаем, что тщательная характеристика анестезиологической амнезии таким образом является ценным инструментом для изучения нормальной функции памяти и патологических состояний амнезии.

Авторы благодарят Элизабет Мерфи, Б.А. (научный сотрудник отделения анестезии и реанимации, Мемориальный онкологический центр Слоуна-Кеттеринга, Нью-Йорк, Нью-Йорк), Вэй Оуян, бакалавр гуманитарных наук. (Студент-медик, Медицинская школа горы Синай, Нью-Йорк) и Фрэнсис Д’Аурия (специалист по электроэнцефалографии, Медицинский колледж Вейл Корнелл, Нью-Йорк, Нью-Йорк) за их помощь в проведении и анализе исследования. Авторы также благодарят Рэя Джонсона-младшего, доктора философии. (Профессор психологии Куинс-колледжа Городского университета Нью-Йорка, Флашинг, Нью-Йорк) за ценные предложения по дизайну исследования.

Попытки разработать математическую модель того, что происходит с воспоминаниями с течением времени, относятся к 1885 году, когда Герман Эббингауз использовал семь точек данных за 750 часов, чтобы продемонстрировать, что распад памяти характеризуется очень быстрым начальным спадом, за которым следует более постепенная потеря. Модель, использованная в нашем исследовании, основана на законе о степени Викельгрена , впервые опубликованном Викельгреном14 в 1974 году.Викельгрен рассматривал воспоминания как установившиеся с начальной степенью силы и начальной степенью хрупкости, которые со временем ослабевают. В этой модели консолидация памяти не связана с увеличением силы трассировки, а вместо этого является результатом уменьшения хрупкости. Наиболее полное описание степенного закона Викельгреном содержит как степенные, так и экспоненциальные элементы:

Экспоненциальный член e ^{— π t} выражает характеристики распада памяти, вызванного интерференцией, которая возникает из-за того, что интерполированный материал очень похож на изученные элементы.В нашей экспериментальной парадигме, как и в большинстве других, используемых для оценки кривых памяти, стимулы контекстуально богаты и семантически разнообразны, и в этих условиях параметр π → 0. Таким образом, степенной закон аппроксимируется следующим уравнением:

, где φ представляет собой начальную степень обучения, а β — коэффициент масштабирования, полученный из дифференциальных уравнений, описывающих хрупкость следов. Уравнение A2, безусловно, проще, чем уравнение A1, но чтобы иметь дело с присущей дисперсией, связанной с реальными экспериментальными наборами данных ограниченного размера, предпочтительнее двухпараметрическая модель.Чтобы развить это, уравнение A2 сначала повторно выражается следующим образом:

Можно видеть, что по мере увеличения t ( т. Е. , поскольку память исследуется в все большие и большие моменты времени), член φβ t значительно превышает член φ. На исследованных в нашем эксперименте временных интервалах член φ сравнительно незначителен и им можно пренебречь. Таким образом, у нас остается следующее уравнение:

Заменяя два параметра φβ одним параметром λ, мы приходим к двухпараметрической модели спада мощности, используемой в нашем эксперименте:

Таким образом, член λ является разумной относительной мерой начальной степени обучения, когда он выводится из данных, полученных при высоких значениях t , как в нашем эксперименте.Ограничение двухпараметрической модели возникает как t → 0, когда приближения становятся все менее достоверными, и функция в конечном итоге не определена при 0. Эти проблемы в значительной степени несущественны для временных интервалов, изучаемых в текущем исследовании, хотя могут учитывают очень ограниченное количество отклонений в оценках для т на м ^т = 1 (таблица 2).